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指南共识
恩曲他滨抗 HBV 治疗临床应用专家共识

        恩曲他滨(emtricitabine,FTC)为胞嘧啶核苷类似物,自2006年始,已先后于欧洲和亚洲完成多中心、随机、双盲、对照研究证实其在慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)患者中的抗病毒作用[1-2]FTC多种国产制剂已完成生物等效性试验, 被批准用于中国CHB患者的抗病毒治疗[3-4]。为规范FTC的临床应用,《中华实验和临床感染病杂志(电子版)》、《中国肝脏病杂志(电子版)与 《Infection International(Electronic Edition)》编辑部邀请国内相关专家,对FTC相关数据进行汇总讨论, 形成《恩曲他滨抗HBV治疗临床应用专家共识》, 以供临床医生参考。

         研讨会的数据来源包括: 1. Pubmed中截止至20143月关于FTC的文献; 2. 中文数据库中关于FTC的文献; 3. AASLDEASLAPASL中截止至20143月年会的会议摘要; 4. 专家的个人经验与意见。相应证据及推荐等级见表1[5-6]

一、FTC的药代动力学

        FTC为胞嘧啶核苷类似物,口服吸收后在体内经多步磷酸化后形成活性三磷酸酯,通过与天然胞嘧啶竞争性掺入病毒DNA合成过程中,最终导致其DNA 链合成中断。口服给药吸收迅速,分布广泛,给药~2 h后血浆药物浓度达峰值。体外研究显示FTC不经CYP450酶代谢。FTC血浆半衰期约10 h,其肾脏清除 率较血肌酐清除率高,推测其通过肾小球滤过并经肾小管分泌途径排出。体外试验及动物研究表明替诺福韦酯(TDF)与FTC联合应用具有协同抗HBV作用[7]FTC口服吸收药代动力学AUCCmax不受进食影响。肾功能不全患者减量方案见表2[8]。国内也有多项FTC制剂与进口FTC的生物等效性研究[3-4]

                                    

推荐意见1:FTC服药不受饮食影响,肾功能不全患者应根据Ccr调整给药间隔(C1)。

二、FTC治疗慢性乙型肝炎

        1. FTC治疗初治CHB患者:Lim[1]报道的FTC初治CHB患者的多中心、双盲、随机、安慰剂对照临床研究,共纳入248例初治HBeAg阳性与HBeAg阴性的CHB患者,其中FTC治疗组167(口服FTC 200 mg,1/d),安慰剂对照组81例。治疗48周结果表明FTC组患者HBV DNA < 400拷贝/ml的比例显着高于 安慰剂组(91% vs 2%,< 0.001);ALT复常率显着高于安慰剂组(65% vs 25%,< 0.001);组织学改善率显着高于安慰剂组(62% vs 25%,< 0.001)。 FTC治疗48周耐药率为13%FTC组安全性指标与安慰剂组相当。因此,FTC单药可有效抑制初治CHB患者的HBV DNA复制,改善患者生物化学与组织学指标,但用药过程中需密切监测耐药情况。

         鉴于FTC单药治疗CHB患者的耐药问题,有研究探讨FTC联合TDF或阿德福韦酯(ADV)治疗CHB初治患者[9-10]Hui[9]报道了FTC联合ADV治疗CHB的一项双盲、对照研究,共纳入初治HBeAg阳性CHB患者30,其中FTC+ADV14,ADV+安慰剂组16例。治疗至96周发现,FTC+ADV组患者HBV DNA下降程度优于ADV+安慰剂组(-5.30 log10 拷贝/ml vs -3.98 log10 拷贝/ml,= 0.05)。FTC+ADVHBV DNA < 300 拷贝/mlALT复常患者比例显着高于ADV+安慰剂组(78.6 % vs 37.5%,= 0.03)。ADV+FTC联合治疗至96周未检测到FTCADV耐药变异。因此,FTC联合ADV治疗可有效抑制HBV DNA复制且减少FTC耐药发生。

推荐意见FTC用于初治的CHB患者,可有效抑制HBV DNA复制,改善患者生物化学与组织学指标,且安全耐受性良好;在符合抗HBV治疗指征的CHB患者中可作为治疗选择之一(A1)。FTC联合ADVTDF用于初治CHB患者可发挥协同抗HBV作用并减少耐药发生(B2)。

         2. FTC治疗CHB经治患者:Santos[11]报道了FTC/TDF用于ADV治疗失败患者,可显着抑制HBV DNA复制。该研究共纳入7ADV病毒学应答不佳患者,换用FTC/TDF平均治疗23个月,患者均实现HBV DNA低于检测下限,平均HBV DNA载量下降3.0 log10 拷贝/ml,未检测到肾功能损伤。研究提示ADV应答不佳患者可考虑FTC/TDF联合治疗。Berg[12]报道 FTC/TDF用于ADV应答不佳CHB患者,共52例患者纳入研究,其中39例患者完成168周治疗,结果82%患者获得病毒学应答(HBV DNA < 400拷贝/ml),且安全耐受性良好。Fung[13]报道FTC/TDF用于LAM耐药CHB患者,共纳入139LAM耐药CHB患者,治疗96周时86.3%患者HBV DNA< 69 IU/ml,且安全耐受性良好。替比夫定(LdT)与恩替卡韦(ETV)经治患 者换用FTC/TDF的数据尚需进一步积累,专家委员会考虑到FTC/TDF的抗病毒活性与交叉耐药情况,也可将FTC/TDF作为LdTETV经治患者的后续治疗方案之一。

推荐意见3:LAM(B2)、ADV(B2)、LdT (C2)与ETV(C2)经治患者可考虑换用FTC/TDF进行抗病毒治疗,可获得病毒学抑制且安全耐受性良好。

三、FTC用于特殊HBV感染者抗病毒治疗

       1. FTC治疗人免疫缺陷病毒(HIV)/HBV合并感染者:Avihingsanon[14]报道HIV/HBV共感染者的高效抗反转录病毒治疗(HAART)方案中加入FTC,可抑制HBV DNA复制。研究分为FTC/齐多夫定(AZT)/依非韦伦(EFV)组与FTC/TDF/EFV组。其中前者纳入6例患者,后者纳入患者10例。治疗48周结果表明,FTC/AZT/EFV组患者HBV DNA平均下降3.25 log10拷贝/ml,HBV DNA < 170拷贝/ml患者比例为33%,均低于FTC/TDF/EFV(5.32 log10拷贝/ml,90%,P< 0.05)。研究提示HBV/HIV共感染者可考虑在HAART方案中加入FTCTDFEngell[15] 报道FTC/TDF初治的HBV/HIV共感染者,纳入初治患12,治疗至12个月时60%患者获得病毒学应答, 至24个月时100%患者获得病毒学应答。结果提示HBV/HIV共感染者可在HAART治疗方案中加入FTCTDF,以抑制HBV复制。因此,FTC+TDF能有效抑制核苷(酸)类似物初治与经治HIV/HBV共感染者的HBV DNA复制,改善患者生物化学指标;建议如患者应同时进行抗HIVHBV治疗,可在HAART治疗中加入FTC+TDF

推荐意见4:HIV/HBV合并感染者如需同时进行抗HIVHBV治疗,可考虑在HAART治疗中包含FTC+TDF(A1)。

         2. FTC用于儿童CHB患者的抗病毒治疗:FTC具有良好的安全性,在HIV感染者中已被批准用于0~18 岁患儿抗病毒治疗,在体重> 33 kg且能吞咽胶囊制剂 患者可口服200 mg,1/d;不能吞咽胶囊患者,如> 3月龄者,可给予液体制剂 6 mg/kg,1/d;< 3月龄者给予3 mg/kg,1/dFTC用于HIV/HBV共感染未成年患者的HAART治疗可兼顾抗HBV治疗,但在单纯CHB患者中尚无相关证据,考虑到其疗效与安全性[16],一般患者可在充分知情同意前提下酌情考虑个体化应用FTC进行抗HBV治疗。

推荐意见5:FTC可考虑用于未成年HIV/HBV共感染者的抗HBV治疗(B2);一般CHB患者可在充分知情同意前提下考虑个体化应用FTC进行抗HBV治疗 (C2)。

       3. FTC用于妊娠期HBV感染者:FTC为美国食品药品监督管理局(FDA)妊娠B级药物,其在HIV感染者中已积累了大量的母婴垂直传播阻断经验。美国抗反转录病毒注册网站至2013731日报告[17],妊 娠期前3个月应用FTC制剂患者1400,出生缺陷率为2.4%;妊娠期后6个月应用FTC制剂患者669,出生缺陷率为2.1%。出生缺陷率与未应用FTC患者群相当。目前FTC用于妊娠期CHB患者尚无相关证据,考虑到其在HIV感染者的应用经验及妊娠分期情况,部分妊娠期CHB患者可酌情考虑应用FTC进行预防性母婴传播阻断及活动性感染者的抗HBV治疗。

推荐意见6:FTC可在充分知情同意前提下酌情用于妊娠期HBV感染母婴垂直传播阻断(C2)以及妊娠期HBV感染活动者的抗病毒治疗(C2)。

         4. FTC用于肝移植患者预防HBV再感染:已有 FTC/TDF用于预防肝移植术后HBV再感染的研究报 道[18-19],其中Teperman[19]报道40例原位肝移植患 者应用FTC/TDF + 乙肝免疫球蛋白(HBIG)治疗24 周后随机停用或未停用HBIG治疗72,结果表明停用HIBG而仅应用FTC/TDF组患者未见HBV再感染病例,且安全耐受性良好。这提示原位肝移植患者应用FTC/TDF + HBIG治疗24周后可考虑仅用FTC/TDF预 防HBV再感染,但这一研究尚需更大样本量及更长治疗时间数据以进一步证实。因此,原位肝移植患者可采用FTC/TDF用于移植后HBV再次感染的预防。

推荐意见7:FTC/TDF联合HBIG可用于预防肝移植术后HBV再感染(B1);部分肝移植患者应用FTC/TDF + HBIG治疗24周后可考虑仅用FTC/TDF预防HBV再感染(B2)。

         5. FTC用于失代偿期肝硬化患者:Liaw[20]报道 FTC/TDF治疗HBV相关失代偿期肝病患者的II期临床研究,其中期结果表明FTC/TDF组治疗1HBV DNA < 400 拷贝/ml患者比率为87.8%ALT复常率为76%。患者Child-Pugh评分与MELD评分均获得改善。 这表明FTC/TDF可有效抑制失代偿期肝病患者的HBV DNA复制,改善患者Child-Pugh评分。基于此,FTC/ TDF可用于失代偿期乙型肝炎肝硬化患者的抗病毒治疗。

推荐意见8:符合抗病毒治疗指征的失代偿期乙型肝炎肝硬化患者可考虑应用FTC/TDF作为治疗方案之一(A2)。

四、FTC治疗监测、优化治疗与耐药管理

(一)FTC治疗监测?

         1. FTC治疗期间的监测:FTC治疗过程中应对相关指标定期监测 [21-23]:1.生物化学指标:包括ALT等肝功能指标应在治疗开始后每月检测1,连续检测3,以后随病情改善可每3个月检测1次。2.病毒学标志:治疗开始后每3个月检测1HBV DNA,每36个月检测1HBsAgHBeAg和抗-HBe3.HCC监测:每3~6个月检测AFP与腹部超声影像学(必要时行CTMRI检查),以早期发现HCC4.FTC治疗期间应定期检测血肌酐、肌酸激酶与血乳酸等指标。5.治疗监测应遵循个体化原则,根据患者病情可做相应调整。

         2. FTC停药后的随访:虽然相关指南建议符合相应指征患者可考虑停用抗FTC治疗,但专家委员会强烈建议FTC抗病毒治疗应慎重停药,延长FTC治疗疗程可提高疗效、减少复发[21-23]。停药后半年内至少每1~2个月检测1ALTHBsAgHBeAg、抗-HBeHBV DNA,以后每3~6个月检测1,至少随访12个月。随访中如有病情变化,应缩短随访间隔[21-23]

(二)FTC的应答指导治疗

        目前关于FTC原发性无应答与应答不佳患者的优化治疗尚缺乏相关证据,考虑到FTCLAM在作用机制、抑制病毒作用及耐药发生等的类似情况,建议参 照LAM进行原发性无应答与应答不佳相关诊疗方案, 具体可参照《慢性乙型肝炎核苷(酸)类药物经治患者抗病毒治疗专家共识》[24]

(三)FTC治疗的耐药

         FTC属低耐药基因屏障药物,在临床应用中应密切关注其耐药情况。体内与体外研究均表明FTC耐药切关注其耐药情况。体内与体外研究均表明FTC耐药位点与LAM相同,即rtM204V/I ± rtL180 M变异[6,25]FTC治疗1年的基因型耐药发生率为13%~16%[1-2] , 但缺乏长期的耐药数据。

         在开始FTC治疗前应充分评估患者的治疗指征, 详细了解患者既往治疗史。免疫耐受期的CHB患者除 非需接受免疫抑制剂治疗等特殊情况,一般不建议进行抗病毒治疗。首次出现ALT升高的CHB患者,应分 析其可能的诱因,慎重开始抗病毒治疗。FTC治疗期间应督促患者规范服药、定期随访,尽可能提高患者依从性。如随访发现患者出现病毒学应答不佳或病毒学突破,应及时明确患者是否存在依从性问题。排除依从性问题后,应及时进行HBV基因型耐药检测以明确FTC耐药情况,相应调整治疗方案。

        目前对于FTC耐药挽救治疗证据尚不充分。参照LAM耐药挽救治疗情况,可考虑加用ADVTDF抗病毒治疗,亦可考虑换用TDF抗病毒治疗[26]

推荐意见9:FTC耐药的挽救治疗可参照LAM,可考虑加用ADVTDF抗病毒治疗(C2),亦可考虑换用TDF抗病毒治疗(C2)。

五、FTC的安全性

         FTC应用于HIV感染者的治疗已积累了大量的安全性数据,现有数据表明其具有良好的安全耐受性。与其他核苷(酸)类似物相似,FTC治疗期间应密切监测患者血肌酐、血乳酸、肌酸激酶等指标。

六、FTC需进一步解决或说明的问题

         FTC用于不同类型HBV感染者已积累了一定的临床数据,其安全耐受性已获得广泛认可。尤其是体内外研究均证实,FTC/TDF抑制HBV作用优于TDF单药 制剂,为高基线病毒载量和其他抗病毒药物抑制HBV作用不佳患者提供了新的治疗选择[7,27]。但FTC的耐药问题需引起临床医师的充分重视,其用于中国CHB患者的疗效与安全性资料尚需积累。本共识形成的推荐意见是基于现有资料以及与会专家观点,随着相关证据的积累,我们还会对相关内容进行更新。

执笔专家杨松、李、邢卉春

专家委员会(按姓氏拼音排序): 陈新月、成军、程明亮、池晓玲、党双锁、邓存良、窦晓光、高人焘、高志良、龚国忠、龚作炯、何金秋、贺永文、胡鹏、 贾战生、李军、李用国、刘晶华、吕卉、毛青、南月敏、牛俊奇、彭雁忠、尚佳、谭德明、唐红、汪茂荣、王春颖、王者令、韦嘉、谢雯、谢尧、辛绍杰、邢卉春、徐潜、杨方、杨松、于岩岩、 张伦理、张欣欣、赵虹、赵连三、朱传武、朱理珉