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指南共识
乙型肝炎病毒感染女性生育管理专家共识

目前,乙型肝炎病毒(HBV)感染女性生育过程中面临的临床医疗问题已愈来愈引起关注。为进一步规范并优化该类患者的管理和治疗,《中华实验和临床感染病杂志(电子版)》、《中国肝脏病杂志(电子版)》及《Infection International (Electronic Edition)》编辑部组织国内部分专家对相关资料进行整理与分析,形成《乙型肝炎病毒感染女性生育管理专家共识》(以下简称共识)。本《共识》是基于目前该领域的最新成果,遵照循证医学原则编写,对 HBV 感染女性生育所面临的临床问题及处理进行了总结,可作为 HBV 感染女性生育的指导。随着相关临床证据的不断积累,专家委员会将对《共 识》内容进行持续更新。相应证据及推荐等级见表1

一、乙型肝炎病毒母婴传播概况

    乙型肝炎病毒主要传播途径为:经血和血制品传播、母婴传播、经破损皮肤和黏膜传播及性接触传播。在我国,母婴传播是乙型肝炎最主要的传播途径,约 30% 50% HBV 感染者来自母婴传播,全球 20 亿人曾感染过 HBV,其中 3.5 亿 HBV 感染者中,每年约有 100 万人死于肝功能衰竭、肝硬化及原发性肝癌,女性感染者约为 1.5 亿1.7 亿,5% 妊娠女性为慢性 HBV 感染者,其中 50% 以上为 HBeAg(+)(A1)。

    HBV 感染对妊娠可能通过以下方面产生影响:1、骨髓造血微环境的改变以及脾功能亢进可导致血小板减少而增加产后出血风险;2、低白蛋白血症、贫血发生率高,导致胎儿营养供应不足;3、糖耐量下降,妊娠糖尿病发生风险增加;4、白细胞减少和免疫功能缺陷,使孕妇免疫功能下降,容易发生各种感染;5、肝功能异常,导致许多激素及血管活性物质灭活减少,妊娠高血压发 生风险增加。同时妊娠期肝病加重与以下两个因素有关: 1、母体发生一系列生理变化,而致肝脏负担加重;2、母体内分泌发生变化,肾上腺皮质激素水平升高,可能导致 HBV 高复制,促使乙型肝炎活动(B1)。

    HBV母婴传播可为宫内感染、产时感染、产后感染。宫内感染是指胎儿在母体内生长发育过程中受到母体内 HBV 感染;产时感染是指围分娩期新生儿在分娩时吞咽了含有HBV的母血、羊水、阴道分泌物,或在分娩过程中,因子宫收缩使胎盘绒毛血管破裂,致使少量母血渗漏入胎儿血循环引起婴儿感染 HBV;产后感染属于 HBV 感 染母亲和婴儿间的水平传播,主要为生活中密切接触传播(A1)。

    目前认为孕妇高 HBV 载量是发生母婴传播的主要危险因素,降低病毒载量可减少母婴传播。孕妇 HBsAg 阳性但 HBeAg 阴性时,其新生儿经正规免疫接种,保护率已达 98% 100%;HBeAg 阳性孕妇的新生儿经正规免疫接种后,仍有 5% 15% 发生慢性感染(A1)。

二、乙型肝炎病毒感染女性的生育管理

(一) 生育时机的选择

    建议所有 HBV 感染育龄女性到专业医疗机构进行孕前检查。

    推荐意见 1:HBV 携带者,建议进行血常规、肝功能、HBV DNAAFP、肝胆脾彩色多普勒超声等检查,必要时先行肝组织活检,充分评估妊娠及母婴传播风险后,可以妊娠(A1)。

   推荐意见 2:年轻的慢性乙型肝炎患者有抗病毒治疗适应证,建议在专科医生指导下首选用干扰素 α 治疗,也可选用核苷(酸)类似物,用药期间采取可靠避孕措施,治疗结束后 个月复查未发生病毒反弹可妊娠。若未达到停药标准,可根据情况换用拉米夫定(LAM)、替比夫定(LdT)或替诺福韦酯(TDF)口服,换药 个月后、肝功能正常情况下可妊娠(A1)。

   推荐意见 3:年龄较大有迫切生育要求且有治疗指征者,如既往未行抗病毒治疗,建议选用固定疗程的干扰素 α 治疗结束后 个月妊娠,或选用 LAMLdT 抗病毒治疗,肝功能正常后可在服药期间妊娠。如既往使用恩替卡韦(ETV)、阿德福韦酯(ADV) 等药物初治者,可在妊娠前换用 LAMLdT 或 TDF 治疗 个月后妊娠,如有 LAMLdT 耐药史者,建议直接换用TDF后妊娠。以上均需向患者充分告知基础出生缺陷率及其相关风险,签署知情同意书(A1)。

   推荐意见 4:代偿期肝硬化患者有强烈生育要求或已经妊娠者,建议转至有经验的专科医院进行血常规、HBV血清学标志物、HBVDNA、肝功能、凝血功能、胃镜、超声、AFP、肝组织活检、肝纤维化指标等全面检查,并建议先选用 LAMLdT 或 TDF 进行抗病毒治疗。原则上无论代偿期和失代偿期肝硬化者均不建议妊娠(A1)。

(二)孕期管理?

    1. 定期产检,严密监测: HBV 感染女性孕期除常规产前检查外,建议每月监测肝功能,以早期发现妊娠期肝病活动。首次产前检查还应包括 HBV 血清学标志物、HBV DNA、肝脏超声等检查,以全面评估妊娠及母婴传播风险。孕 26 28 周建议复查 HBV DNA,以决定母婴阻断策略;服用抗病毒药物期间每 周及临产前复查 HBV DNA 以观察疗效、防止耐药发生。HBV 高复制孕妇在知情同意后于孕晚期服用 LAMLdTTDF 等?药物可有效抑制HBV复制,提高母婴阻断成功率(A2)。

    2. HBV 母婴传播阻断:目前认为宫内感染机制有两个学说:1、血源性途径(胎盘渗漏学说):可引起胎盘微血管破裂的因素导致胎盘屏障减弱或破坏,致使母体血液中 HBV 进入子宫而使胎儿发生感染;2、细胞源性途径(胎盘感染学说):胎盘内可能存在 HBV 自母侧向胎儿侧的“细胞转移”过程。80%以上宫内感染发生在妊娠晚期,可能由于妊娠中晚期,胎膜、滋养层逐渐变薄, 绒毛毛细血管膜通透性增高,胎盘屏障减弱,HBV更易逐层“细胞转移”,突破胎盘屏障,从而导致宫内感染 (B1)。

    多项研究已证实妊娠晚期服用 LAM 可有效降低母体血清 HBV DNA 水平,提高 HBV 母婴阻断成功率, 妊娠晚期使用 LAM 安全有效,可以显着降低 HBV 母婴传播的风险。有研究证实 LdT 母婴阻断成功率可高达 98.3% 100%,未发现对母亲和胎儿不利的影响。 最近,美国Tran[13]、荷兰 Boland 等均提出建议:高病毒载量 HBV 感染母亲在妊娠晚期使用 LAMTDF 或 LdT 抗病毒治疗可作为预防 HBV 母婴传播的有效措施。

   推荐意见 5:对 HBV DNA 10拷贝 /ml 的妊娠妇女可不予干预;对 HBV DNA ≥ 10拷贝 /ml 的妊娠妇女可在充分告知风险、权衡利弊、签署知情同意书的情况下,从妊娠 28 周开始口服 LAMTDF 或 LdT 抗病毒 治疗以降低 HBV 母婴传播的风险;孕妇依从性是母婴阻断成功及降低风险的保障,用药前应予以强调并取得孕妇的理解与配合(A1)。

   推荐孕期母婴阻断方案:1、无论孕期使用何种母婴阻断方案,用药期间常规密切监测肝功能及 HBV DNA; 2、LAM:100 mg/d,孕 28 周开始服用;3、 LdT:600 mg/d, 孕 28 周开始服用,还需定期监测肌酐及肌酸激酶等; 4、 TDF:300 mg/d,孕 28 周开始,还需定期监测肾功能和血磷(A1)。

   3. 妊娠期特殊情况的处理:(1)口服抗病毒药物治疗过中意外妊娠问题:我国育龄女性中约 8% 为慢性 HBV 感染者,其中 1/3 已经进入 HBV 免疫清除期,成为慢性乙型肝炎患者。因此,对正在接受治疗和需治疗HBV感染女性的用药选择和药物对母亲及胎儿的安全性也值得关注。

   有研究显示全孕期服用 LAMLdT 未增加孕妇及新生儿不良事件的发生率 [15-16],但一般不推荐全孕期服用抗病毒药物。服用抗病毒药物期间意外妊娠,若应用的是 LAM 或妊娠 级药物(LdT 或 TDF),在充分告知风险、权衡利弊、签署知情同意书的情况下,可继续妊娠 [15-16]。若在干扰素 α 治疗过程中意外怀孕,建议终止 妊娠,若应用 ADVETV 等妊娠 级药物时应充分告知风险、权衡利弊、患者签署知情同意书的情况下换用 LAM 或其他妊娠 级药物(LdT 或 TDF)[17](A1)。

(2)HBV感染女性孕期行羊水穿刺问题:唐氏筛查高危孕妇孕期行羊水穿刺检查能否增加HBV宫内传播, 目前仍存争议。我国《慢性乙型肝炎防治指南》指出HBsAg阳性孕妇应避免羊膜腔穿刺并应缩短分娩时间,以保证胎盘完整性,减少新生儿暴露于母血的机率[8]但也有文献报道证实HBV感染的妊娠女性行羊膜腔穿刺检查并未增加HBV母婴传播的风险[18]。有研究观察了40HBV DNA5 × 102拷贝/ml孕妇,其分娩后的新生儿无1例发生HBV感染;17HBV DNA107拷贝/ml的孕妇中有1例新生儿发生HBV感染,HBV DNA≥ 10拷贝/ml6例孕妇中有3例出现新生儿感染,提示高载量HBV感染孕妇行羊水穿刺可能增加母婴传播风险[19] (B1)。

    推荐意见 6:建议 HBV 感染孕妇应谨慎行羊膜腔穿刺,HBV DNA低复制或检测不出,在知情同意后可考虑行羊膜腔穿刺;HBV DNA 高复制者除非特殊原因, 一般不建议行羊膜腔穿刺(A1)。

   (3)妊娠期肝病的处理:HBV 感染孕妇在妊娠期间出现肝功能异常,应除外其他原因所致肝病,及时进行治疗,以免病情加重。

   推荐意见 7:(1)ALT 2 × ULN :可观察,也可给予对胎儿影响小的口服保肝类药物,如水飞蓟素类、 护肝片、澳泰乐、S-腺苷蛋氨酸等,均需密切监测肝功能(A1)。

   (2)ALT2 × ULNHBV DNA10拷贝/ml或 ALT 2 × ULN 但肝活检显示肝炎病变者(≥ G2 (或) ≥ S2);可在充分告知风险、权衡利弊、患者签署知情同意书的情况下,使用 LAMTDF 或 LdT 抗病毒治疗及保肝药物对症治疗(A1)。

   (3)出现黄疸且呈上升趋势、凝血功能异常的患者应警惕重症肝炎的发生,建议尽早使用抗病毒药物。对于重型肝炎、肝硬化合并妊娠的患者应尽早转至经验丰富的专科医院进行治疗(A1)。

   (4)使用 LAMLdT 等抗病毒药物治疗的 HBV 感 染孕妇如在妊娠期间发生耐药,应继续治疗,不可随意停药;如 ALT 正常,仅 HBV DNA 反弹,可继续使用原有药物治疗,或换用其他妊娠期 级药物(如 TDF); 如果 ALT 和 HBV DNA 均反弹,应立即换用其他妊娠期 级药物(如 TDF)进行治疗,必要时加用保肝药物(A1)。

   (三)产时管理?

    分娩方式的选择对 HBV 母婴传播的影响一直存有争议。虽然剖宫产分娩可能会减少胎婴儿接触 HBV 的机会,与阴道分娩相比,剖宫产分娩方式并不能降低 HBV 阻断失败率或宫内感染率,目前的母婴阻断措施可成功阻断产时感染 [20]

    推荐意见 8:(1)肝功能正常、无内科并发症的 HBV 感染孕妇,建议根据产科情况决定分娩方式(A1)。

    (2)肝功能轻中度异常、无内科并发症的 HBV 感染孕妇,若经过保肝治疗肝功能正常且无产科禁忌证者可经阴道试产;若肝功能持续异常,应充分评估肝脏功能及 Child-Pugh 分级,适时剖宫产结束分娩(A1)。

    (3)代偿期及失代偿期肝硬化患者,应充分评估肝脏功能及 Child-Pugh 分级,决定剖宫产手术时机,建议孕 33 35 周结束分娩 [21](A1)。

    (4)有研究显示过期妊娠可增加 HBV 母婴传播的风险 [22],建议尽量避免过期妊娠,以减少宫内感染的机会 [23](A1)。

   (四)新生儿管理?

   1. 足月儿管理:《慢性乙型肝炎防治指南》建议:HBsAg 阳性母亲的新生儿应在出生后 24 h 内尽早(最 好在出生后 12 h)注射乙肝免疫球蛋白(HBIG),剂量应≥ 100 IU,同时在不同部位接种 10 μg 重组酵母或 20 μg 中国仓鼠卵母细胞(CHO)乙肝疫苗,在第 个月和 个月时分别接种第 针和第 针乙肝疫苗,可显着提高阻断母婴传播效果。也可在出生后 12 h 内先注射 针 HBIG,个月后再注射第 针 HBIG,同时在不同部位接种一针 10 μg 重组酵母或 20 μg CHO 乙肝疫苗,间隔 个月和 个月分别接种第 针和第 针乙肝疫苗 [3]

   推荐意见 9:对 HBsAg 阳性母亲的新生儿,应在出生后尽早注射 HBIG 200 IU,同时在不同部位接种重组酵母乙肝疫苗 10 μg,在第 个月和 个月时分别接种第 针和第 针乙肝疫苗(A1)。

    2. 早产儿管理:目前对早产儿接种乙肝疫苗的时机和方法尚存争议,由于早产儿免疫功能尚未健全,对疫苗应答率较低,且疫苗中的汞对早产儿的神经可能有毒性作用,因此建议延迟乙肝疫苗的接种时间 [24]

   推荐意见10:按照美国儿科学会传染病委员会建议,对于体重2000 g以下的早产儿暂不予乙肝疫苗接种,但要注射HBIG 100~200 IU;待体重达到2000 g以上或出生后1~2个月再酌情进行乙肝疫苗接种(A1)。

   (五) 产后管理?

   1. 母乳喂养:《慢性乙型肝炎防治指南》建议:新生儿在出生 12 h 内注射 HBIG 和乙肝疫苗后,可接受 HBsAg 阳性母亲的哺乳 [8]

    推荐意见 11:1、母亲 HBeAg 阳性,且 HBV DNA ≥ 10拷贝 /ml,应告知母乳喂养可能存在一定风险, 如患者选择母乳喂养建议定期监测抗 -HBs 水平;2、母亲正在服用对婴儿安全性不能确定的治疗药物,不推荐母乳喂养;3、以下情况建议暂停母乳喂养:母亲乳头皲裂,渗血;母亲肝功能异常者;新生儿口腔溃疡、黏膜损伤 者(A1)。

    2. HBV 感染女性产后复查

    推荐意见 12:(1)孕期未使用抗病毒药物但肝功能异常者,应密切监测肝功能;肝功能正常者应于产后 至 个月复查肝功能、HBV DNA 及 HBV 血清学标志物等,出现异常应建议其立即于肝病科就诊(A1)。

    (2)孕晚期服用 LAMLdT 或 TDF 实施母婴阻断的产妇,产后 42 d 个月复查肝功能及 HBV DNA, 建议肝病科就诊,在肝病专科医生指导下决定是否继续进行有效的抗病毒治疗,并加强产妇及新生儿的定期监 测(A1)。

   (3)全孕期服用抗病毒药物产妇,产后仍需继续抗病毒治疗,以免慢性乙型肝炎复发。停药标准参照《慢性乙型肝炎防治指南》[8]。可根据病毒对药物应答情况继续原有治疗或改用有效、耐药基因屏障较高的其他药物进行治疗(A1)。

   3. HBV 感染孕妇所生新生儿的随访:HBsAg 阳性孕妇所生的新生儿,需较长期随访 HBV 血清学标志物, 以判断母婴阻断及免疫接种效果。

    新生儿出生时外周血中 HBsAg 和 HBeAg 为阴性, 但不能排除母婴传播,因 HBV 感染潜伏期较长;新生儿出生时外周血中 HBsAg 和 HBeAg 为阳性也不能判为母婴传播,因 HBsAgHBeAg 以及相关抗体可通过胎盘进入胎儿体内。此外,新生儿接种乙肝疫苗后 周 内也可出现血清 HBsAg 阳性 [25],因此,推荐随访时间为接种第 针疫苗后 个月(月龄)至 12 月龄;如未按时随访,12 月龄后仍需随访。若检测结果:1、 HBsAg 阴性,抗 -HBs 阳性,且100 mIU/ml,表明抗体保护力强,可继续定期监测;2、 HBsAg 阴性,抗 -HBs 阳性, 且100 mIU/ml,表明抗体保护力弱,应密切检测,必 要时补种乙肝疫苗 ,以延长保护年限;3、 HBsAg 阴性且抗 -HBs 阴性,说明未产生保护性抗体,需再次全程接种乙肝疫苗(针方案),然后再复查。4、 HBsAg 阳性, 抗 -HBs 阴性,提示母婴阻断失败(A1)。

:文中部分缩写:?

HBV:hepatits B virus,乙型肝炎病毒

LAM:lamivudine,拉米夫定

LdT:telbivudine,替比夫定?

TDF:tenofovir disoproxil fumarate,替诺福韦酯

ETV: entecavir,恩替卡韦?

ADV:adefovir dipivoxil,阿德福韦酯

HBIG:HBV immune globulin,乙肝免疫球蛋白

执笔专家:易为、胡玉红、刘敏

专家委员会(按姓氏拼音排序):成军、党双锁、段雪飞、高人焘、韩涛、胡玉红、李军、蔺淑梅、刘敏、马安林、任万华、 舒建昌、王磊、谢雯、谢尧、邢卉春、张文宏、张欣欣、甄真